Le 17 octobre dernier, à l’occasion de la 5éme édition des Journées de recherche FILSLAN / ARSLA les prix jeunes chercheurs à Roxane Cabré et Matthieu Ribon pour la qualité de leurs travaux.

Roxane Crabé a présenté les résultats de ces travaux : « Reconnaissance sélective des cellules en dégénérescence & de protéines agrégées par properdine pour contrer l’inflammation dans la sla ». La SLA est une maladie neurodégénérative induisant une paralysie progressive et une atrophie musculaire. Au-delà de la mort motoneuronale,  principale caractéristique de la maladie, les composantes histologiques de la SLA sont l’inflammation et l’agrégation de diverses protéines. De nombreuses études ont démontré l’importance des mécanismes cellulaires non-autonomes dans l’installation et le développement de la maladie, dirigés essentiellement par la glie réactive et l’infiltration de cellules immunitaires. Nous avons entrepris d’étudier le rôle de la properdine, une glycoprotéine circulante majoritairement produite par les leucocytes, dans le modèle murin SLA SOD1^G93A. Alors que son rôle comme seul régulateur positif connu de la voie alternative du système du complément est largement étudié, la properdine peut également servir de signal de reconnaissance pour la phagocytose des cellules apoptotiques et nécrotiques. l’équipe a montré que la properdine est exprimée dans la moelle épinière de souris SOD1^G93A à un stade symptomatique sous la forme de gros agrégats. Ces agrégats co-localisent avec des agrégats de la protéine mutante SOD1 mal repliées et sont souvent enveloppés par des cellules microgliales CD68+. D’autres données préliminaires indiquent que la properdine s’associe aux astrocytes présentant une chromatine décondensée. Ces deux observations suggèrent un rôle potentiel de la properdine dans la clairance d’évènements pro-inflammatoires tels que l’agrégation protéique et la mort cellulaire. L’équipe souhaite explorer plus en détail le rôle de la properdine dans la SLA in vivo à l’aide de souris SOD1^G93A déficiente en Properdine. En 2017, une étude a révélé que properdine est le ligand endogène du récepteur de cytotoxicité naturelle 1 (NCR1) [1]. L’équipe a mis en évidence que les astrocytes réactifs GFAP+ expriment NCR1 du début des symptômes au stade symptomatique chez la souris SOD1^G93A. Une étude in vivo est actuellement en cours pour mieux comprendre son incidence sur la maladie.

Matthieu Ribon a présenté les résultats de ces travaux: « Caracterisation des macrophages dans les formes familiales et sporadiques de SLA ». Les mécanismes physiopathologiques responsables de la mort motoneuronale au cours de la SLA ne sont pas encore élucidés. Néanmoins les études de l’équipe sur des modèles murins ont montré que les cellules environnant les motoneurones jouaient un rôle important dans la dégénérescence, en particulier les cellules microgliales et les macrophages. Cependant le rôle des macrophages périphériques est bien moins décrit chez l’humain. Notre hypothèse est que les macrophages périphériques et notamment ceux au contact des axones des motoneurones pourraient contribuer directement à la neurodégénérescence. L’objectif de l’étude est de caractériser les macrophages différenciés à partir de monocytes circulants de patients comparés à des contrôles afin de mettre en évidence un profil spécifique des macrophages SLA et un éventuel défaut de ces cellules lié aux gènes mutés responsables de la SLA chez certains patients. Les monocytes de 21 patients (3 patients portant une mutation dans SOD1, 4 dans C9ORF72, 3 dans UBQLN2 et 11 formes sporadiques) ont été différenciés en macrophages puis activés par différents stimuli afin de les orienter vers un phénotype pro- ou anti-inflammatoire. L’expression de marqueurs exprimés à la surface des cellules, les cytokines sécrétées et les gènes exprimés en réponse aux stimuli ont été étudiés. Les résultats préliminaires montrent que les macrophages de patients, bien que capables de se différencier et de s’activer comme les macrophages des individus contrôles, présentent des différences de réponses aux stimuli pro- et anti-inflammatoires au niveau transcriptomique. Des analyses protéiques sont en cours pour confirmer l’implication des macrophages dans la pathologie. Les macrophages périphériques étant plus facilement accessibles que les macrophages du système nerveux central, la microglie, ils pourraient constituer une cible privilégiée pour le développement de nouvelles thérapies.